Therapierefraktäre Hyperlipidämie bei schwerer KHK
Autor: Dr. Florian Fiedler
Facharzt für Innere Medizin
St. Pölten
Anamnese
Foto: © Privat
Eine 58-jährige Patientin stellt sich im März 2017 zur internistischen Begutachtung vor. Bekannt ist eine koronare Dreigefäßerkrankung mit einer bemerkenswerten Interventionsanamnese:
- Oktober 2015: Erste Koronarangiographie mit PCI; bioresorbierbare Stents in LAD und RCA bei Bifurkationsstenose
- Februar/April 2016: Weitere PCIs mit Drug-Eluting Stents (DES) im Bereich RD, LAD (Final Kissing) sowie Primärstenting der mittleren RCA
- September 2016: Erneute PCI der CX mit 3× DES bei 3 relevanten Stenosen
Weitere relevante Diagnosen:
- Zustand nach Nikotinabusus
- COPD Gold IV mit Sauerstoffsubstitutionsbedarf bei Belastung
- St.p. TIA mit passagerer Hemianopsie (05/2015)
- RF/ACPA-positive rheumatoide Arthritis, nicht kortisonsensibel, Z.n. MTX,
- Gastroösophageale Refluxkrankheit
- Struma nodosa
Bei der Erstvorstellung wird folgende Therapie eingenommen:
Ramipril 1x2,5mg, diverse Inhalativa, Nebivolol 2x2,5mg, ASS 100mg 1x1, Ranolazin 2x375mg, Sertralin 25mg, Nicorandil 2x10mg, Ezetimib 10mg, Rosuvastatin 10mg (höhere Dosen oder Atorvastatin werden nicht toleriert)
Aktuelle Lipidwerte (unter laufender Therapie):
| Parameter | Wert | Referenz |
|---|---|---|
| LDL-Cholesterin | 70 mg/dl | Ziel: <55 mg/dl |
| HDL-Cholesterin | 63 mg/dl | >65 mg/dl (♀) |
| Triglyzeride | 185 mg/dl | <150 mg/dl |
| Gesamtcholesterin | 176 mg/dl | – |
Prozedere
Bei insuffizienter LDL-Senkung wird zusätzlich Evolocumab 140mg zweiwöchentlich verordnet. In der Kontrolluntersuchung sinkt LDL auf 51 mg/dl, damit unter den Zielwert von 55 mg/dl.
Zwischenzeitlich war die Patientin durch einen Wohnortwechsel in einer anderen Ordination in Betreuung und wird im April 2024 wieder vorstellig.
Sie hat die Statintherapie wegen neuerlicher Muskelbeschwerden beendet und wurde auf Bempedoinsäure umgestellt. Die übrige Medikation ist nur gering modifiziert.
Zudem erfolgten mehrfach weitere koronare Interventionen.
- November 2017: In-Stent-Restenose der CX → Re-PTCA mit Drug-Eluting Balloon
- September 2019: Erneut 2 hochgradige In-Stent-Restenosen der CX → Re-PTCA + 3× DES
- Februar 2021: Hochgradige LAD-Ostiumstenose → 1× DES in den linken Hauptstamm
- August 2021: Primäre Stentimplantation CX-Ostium bei In-Stent-Restenose
- Oktober 2023: Aortokoronarer 4-fach-Bypass (LIMA → LAD, Vene → CX, Ramus diagonalis, RCA)
- März 2024: Koronarangiographie bei rez. Brustschmerzen: kein Interventionsziel
Weitere relevante Diagnosen:
- Statinmyopathie
- Zustand nach Nikotinabusus
- COPD Gold IV mit Sauerstoffsubstitutionsbedarf bei Belastung
- St.p. TIA mit passagerer Hemianopsie (05/2015)
- RF/ACPA-positive rheumatoide Arthritis, nicht kortisonsensibel, Z.n. MTX
- Gastroösophageale Refluxkrankheit
- Struma nodosa
Folgende Medikation ist etabliert:
Ramipril 1x5mg, diverse Inhalativa, Nebivolol 2x2,5mg, DAPT mit Clopidogrel 75mg und ASS 100mg 1x1 als Dauer-Therapie, Ranolazin 2x500mg,
Sertralin 25mg, Nicorandil 2x10mg, Evolocumab 140mg/2 Wochen, Bempedoinsäure 180mg, Ezetimib 10mg
Aktuelle Lipidwerte (unter laufender Therapie):
| Parameter | Wert | Referenz |
|---|---|---|
| LDL-Cholesterin | 66 mg/dl | Ziel: <40 mg/dl |
| Lipoprotein(a) | 253 nmol/l | <75 nmol/l |
| HDL-Cholesterin | 61 mg/dl | >65 mg/dl (♀) |
| Triglyzeride | 155 mg/dl | <150 mg/dl |
| Gesamtcholesterin | 157 mg/dl | – |
Die LDL-Zielwerte wurden zwischenzeitlich in den ESC-Guidelines 2019 nochmals modifiziert. Für unsere Patientin ist auf Basis der zahlreichen Reinterventionen nun ein LDL
von < 40 mg/dl anzustreben.
Aufgrund der progredienten KHK wird als ultima ratio die Indikation zur Lipidapherese gestellt. Unter regelmäßiger Apheresebehandlung (alle 2 Wochen) zeigt sich
das LDL vor der nächsten Apheresesitzung bei 21 mg/dl – damit wird das angestrebte Ziel von < 40 mg/dl erreicht. Lp(a) wird durch die Apherese ebenfalls effektiv gesenkt.
Die medikamentöse Therapie mit Bempedoinsäure, Ezetimib und Evolocumab wird begleitend fortgeführt. ACE-Hemmer werden aufgrund der Kontraindikation bei Dextransulfat-Apherese
(Gefahr anaphylaktoider Reaktionen) abgesetzt.
Die Einleitung der Lipidapherse führte zu einer Stabilisierung der KHK, weitere Interventionen waren seither nicht notwendig.
Frage 1: Welcher LDL-Zielwert gilt gemäß ESC/EAS-Leitlinien 2019 (und Update 2025) für diese Patientin?
Auflösung
Antwort 3 ist korrekt.
Die Patientin befindet sich in der Höchstrisikokategorie („extreme risk“) gemäß ESC/EAS-Focused Update 2025: Sie hat eine dokumentierte KHK
mit multiplen Revaskularisationen und ein zweites schwerwiegendes atherosklerotisches Ereignis innerhalb von 2 Jahren trotz laufender lipidsenkender
Therapie erlitten. In dieser Konstellation empfehlen die Leitlinien eine LDL-Senkung auf < 40 mg/dl.
- Antwort 1 (< 70 mg/dl) gilt für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (z.B. Diabetes mellitus ohne Organschäden, mäßig erhöhte Einzelrisikofaktoren) – für diese Patientin zu wenig ehrgeizig.
- Antwort 2 (< 55 mg/dl) gilt für Patienten mit sehr hohem Risiko (z.B. dokumentierte ASCVD, schwere CKD, Diabetes mit Endorganschäden) – ebenfalls nicht ausreichend streng für das vorliegende Rezidivrisiko.
- Antwort 4 ist falsch: Die Statinunverträglichkeit ändert den Zielwert nicht, sondern erfordert den Einsatz alternativer lipidsenkender Therapien.
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Frage 2: Die Patientin verträgt keine Statine aufgrund von Myalgien, nimmt jedoch Bempedoinsäure problemlos ein. Warum verursacht Bempedoinsäure im Gegensatz zu Statinen keine Muskelbeschwerden?
Auflösung
Antwort 2 ist korrekt.
Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das nach oraler Aufnahme in der Leber durch das Enzym Acyl-CoA-Synthetase Very Long-Chain Family Member 1 (ACSVL1) in seine aktive Form (Bempedoyl-CoA) umgewandelt wird. Dieses Aktivierungsenzym wird in der Skelettmuskulatur
praktisch nicht exprimiert – daher entfaltet Bempedoinsäure dort keine pharmakologische Aktivität und verursacht keine muskulären Nebenwirkungen.
In der Leber hemmt der aktive Metabolit die ATP-Citrat-Lyase (ACL), ein Enzym das upstream der HMG-CoA-Reduktase (dem Angriffspunkt der Statine) im Cholesterinbiosyntheseweg liegt:
Citrat → Acetyl-CoA [ACL = Angriffspunkt Bempedoinsäure]
↓
HMG-CoA-Reduktase [Angriffspunkt Statine]
↓
Mevalonat
↓
Cholesterin
Durch die Hemmung der ACL wird weniger intrahepatisches Cholesterin synthetisiert, was zur kompensatorischen Hochregulation der LDL-Rezeptoren auf Hepatozyten und konsekutiv zu einer vermehrten LDL-Aufnahme aus dem Blut führt.
Die LDL-senkende Wirkung als Monotherapie beträgt ca. 15–25 %, in Kombination mit Ezetimib ca. 30–40 %.
- Antwort 1 ist falsch: Bempedoinsäure hemmt nicht die HMG-CoA-Reduktase wie Statine, sondern ein anderes Enzym (ACL). Die fehlende Muskelwirkung ist nicht auf einen beschleunigten Abbau in der Muskulatur zurückzuführen, sondern auf die fehlende Aktivierung des Prodrugs in der Skelettmuskulatur.
- Antwort 3 ist falsch: Diese Beschreibung trifft auf Ezetimib zu, nicht auf Bempedoinsäure. Ezetimib hemmt den NPC1L1-Transporter im Dünndarm und reduziert die intestinale Cholesterinabsorption um ca. 50 %.
- Antwort 4 ist falsch: Bempedoinsäure greift sehr wohl in den hepatischen Cholesterin-Biosyntheseweg ein – allerdings an einem anderen Punkt als Statine (ACL statt HMG-CoA-Reduktase). Die Aussage, dass der Mevalonat-Stoffwechsel überhaupt nicht beeinflusst wird, ist daher inkorrekt. Der entscheidende Unterschied liegt nicht im Wirkmechanismus an sich, sondern in der gewebsspezifischen Aktivierung des Prodrugs.
Weiteres Vorgehen: Bei Patienten mit Statinunverträglichkeit stellt die Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib eine gut verträgliche und leitlinienkonforme
Therapieoption dar. Im vorliegenden Fall wird diese Therapie mit Evolocumab kombiniert, wodurch eine additive LDL-Senkung über drei unterschiedliche Wirkmechanismen
ermöglicht wird:
| Bempedoinsäure | ATP-Citrat-Lyase (Leber) | ~15–25 % |
| Ezetimib | NPC1L1-Transporter (Darm) | ~15–22 % |
| Evolocumab | PCSK9-Hemmung → ↑ LDL-Rezeptoren | ~55–60 % |
| Kombination | Additiv | ~70–80 % |
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Frage 3: Was ist bei der Wahl der Apheresetechnik hinsichtlich der Begleitmedikation dieser Patientin zwingend zu beachten?
Auflösung
Antwort 2 ist korrekt.
Bei der Dextransulfat-Adsorptionsapherese wird durch die extrakorporale Zirkulation das Kallikrein-Kinin-System aktiviert, was zur vermehrten Bildung von
Bradykinin führt. ACE-Hemmer blockieren den enzymatischen Abbau von Bradykinin → es akkumuliert → schwere anaphylaktoide Reaktionen mit Flush, Hypotonie,
Urtikaria und Bronchokonstriktion können auftreten. Diese Wechselwirkung ist gut dokumentiert und ACE-Hemmer sind bei dieser Apheresetechnik absolut kontraindiziert.
Bei unserer Patientin wurde Ramipril entsprechend abgesetzt.
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Frage 4: Welcher LDL-Messzeitpunkt ist bei der Therapiekontrolle unter regelmäßiger Lipidapherese klinisch relevant, und wie ist der Wert von 21 mg/dl bei dieser Patientin einzuordnen?
Auflösung
Antwort 2 ist korrekt.
Der Prä-Apherese-Wert (auch: Talspiegel, „pre-apheresis LDL") ist der klinisch maßgebliche Kontrollparameter. Nach jeder Apheresesitzung fällt das LDL akut
um 60–70 % ab, steigt danach jedoch kontinuierlich wieder an, bis kurz vor der nächsten Sitzung der höchste Wert des Intervalls erreicht wird. Dieser
Prä-Apherese-Wert entspricht der höchsten LDL-Exposition des Gefäßsystems im Behandlungsintervall und ist daher für die Risikoabschätzung und die
Beurteilung der Therapieadäquanz entscheidend.
Bei unserer Patientin wurde unter 2-wöchentlicher Apherese in Kombination mit Bempedoinsäure, Ezetimib und Evolocumab ein Prä-Apherese-LDL von 21 mg/dl gemessen.
Damit wird das angestrebte Ziel von < 40 mg/dl erstmals und sicher erreicht. Gleichzeitig kann aus diesem Wert und dem bekannten Ausgangs-LDL die Effektivität der
Gesamtstrategie beurteilt werden.
- Antwort 1 ist falsch: Der Post-Apherese-Wert liegt durch die akute Elimination unmittelbar nach der Sitzung sehr niedrig (oft < 20 mg/dl) und gibt kein realistisches Bild der durchschnittlichen LDL-Belastung im Behandlungsintervall wieder. Er ist für die Therapiesteuerung weniger geeignet.
- Antwort 3 ist falsch: Die LDL-Senkung durch Apherese ist nicht dauerhaft. Nach jeder Sitzung steigt das LDL durch hepatische Resynthese wieder an. Ohne medikamentöse Begleittherapie kann das LDL innerhalb von 7–14 Tagen auf Ausgangswerte zurückkehren. Genau deshalb ist die Kombination mit Evolocumab sinnvoll – der PCSK9-Hemmer verlangsamt den LDL-Wiederanstieg zwischen den Sitzungen.
- Antwort 4 ist falsch: Obwohl der zeitgewichtete Mittelwert (time-averaged LDL) in der wissenschaftlichen Literatur zur Beurteilung der Gesamtexposition verwendet wird, ist er im klinischen Alltag schwer zu erheben und nicht der standardisierte Kontrollparameter.
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Literatur
- Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal. 2025;46(42):4359–4378.
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC et al., 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal. 2024;45(36):3415–3537.
- Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal. 2020;41(1):111–188.
- Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. 2021;42(34):3227–3337.
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. (FOURIER). Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;376(18):1713–1722.
- Olbricht CJ, Schaumann D, Fischer D. Anaphylactoid reactions, LDL apheresis with dextran sulphate, and ACE inhibitors. The Lancet. 1992;340(8824):908–909.
- Derfler K, Steiner S, Sinzinger H, Lipoprotein-apheresis: Austrian consensus on indication and performance of treatment, Wien Klin Wochenschr. 2015;127:655–663.
- STANDARD DER THERAPEUTISCHEN APHERESE 2025 der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie e. V., https://www.dgfn.eu/apherese-standard.html?file=files/content/downloads/apherese-standard/DGFN-Apherese-Standard-2025-20251202.pdf&cid=8727